Estudo dos efeitos comportamentais e morfológicos da administração de donepezil em ratos Wistar com disfunção cognitiva induzida por doxorrubicina

Resumo

A antraciclina doxorrubicina (DOX) é amplamente utilizada em quimioterapia devido à sua eficácia no combate a uma ampla gama de cânceres, como carcinomas, sarcomas e cânceres hematológicos. Devido à ocorrência de comprometimentos cognitivos (também conhecidos como chemobrain ou chemofog) em indivíduos submetidos à quimioterapia de longo prazo com DOX, estratégias terapêuticas para prevenir ou minimizar tais déficits são pesquisadas. Como a DOX apresenta baixa penetração no cérebro, propõe-se que o tratamento com DOX possa desencadear uma resposta pró-inflamatória sistêmica com elevação de citocinas pró-inflamatórias que podem atravessar a barreira hematoencefálica e podem estar envolvidas no aumento de moléculas oxidativas e citocinas pró-inflamatórias que, em conjunto, induzem astrogliose em todo o cérebro, provavelmente causando déficits cognitivos/de memória induzidos pela quimioterapia. Donepezil (DON) é um inibidor reversível, não competitivo, da colinesterase do tipo piperidina, usado para tratar demência do tipo Alzheimer. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos do tratamento com DON sobre os comprometimentos de memória e ativação glial induzidos por DOX. Ratos Wistar machos adultos foram divididos em 4 grupos (8 animais por grupo) - ratos injetados com DOX (2,5 mg/kg/semana por 3 semanas, via intraperitoneal - IP); ratos recebendo DOX e DON (2,5 mg/kg/semana de DOX por 3 semanas, IP, mais 5 mg/kg/dia de DON por 21 dias, gavagem); ratos recebendo DON (5 mg/kg/dia por 21 dias, gavagem); ratos injetados com solução salina a 0,9% (IP). No 21º dia, o teste de campo aberto e a tarefa de reconhecimento de novos objetos (NORT) foram realizados 3 e 24 horas após a habituação. Os ratos foram então eutanasiados, os encéfalos foram removidos e analisados por imuno-histoquímica (GFAP, para astrócitos, e Iba1 para micróglia) e pelas técnicas de coloração com hematoxilina-eosina e luxol fast blue. A análise de variância (ANOVA) de uma via seguida pelo teste de Tukey foi usada para analisar os resultados do campo aberto e os dados morfométricos. A ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni foi usada para analisar o tempo de interação no NORT. O teste de campo aberto revelou que não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos relacionadas às frequências de locomoção e elevação no final do experimento. A administração de DOX induziu comprometimentos de memória, como visto no NORT 3 e 24 horas após a habituação. Tais déficits foram prevenidos pelo DON em ambos os períodos. A DOX também causou um aumento na expressão de GFAP e Iba1 no hipocampo (área CA1), o que foi evitado pela administração de DON. Não foram encontrados sinais de desmielinização ou perda neuronal em qualquer grupo. DON preveniu perdas de memória de curto e longo prazo, bem como a astrogliose e a microgliose induzidas pela DOX isoladamente.