Vascular smooth muscle cell-derived exosomes promote osteoblast-to-osteocyte transition via β-catenin signaling

Resumo

O crescimento dos vasos sanguíneos e a osteogênese no sistema esquelético são processos acoplados; entretanto, aspectos fundamentais da função vascular durante a transição de osteoblastos para osteócitos ainda permanecem pouco esclarecidos. Nosso estudo demonstra que as células musculares lisas vasculares (VSMCs), mas não as células endoteliais, são suficientes para promover a transição de osteoblastos derivados de células estromais mesenquimais da medula óssea para osteócitos, por meio da sinalização da β-catenina e da comunicação mediada por exossomos. Verificamos que os exossomos derivados de VSMCs são enriquecidos com transcritos que codificam proteínas associadas ao fenótipo dos osteócitos, bem como membros da via de sinalização WNT/β-catenina. Em contraste, os exossomos derivados de células endoteliais favoreceram a diferenciação de osteoblastos maduros por meio da reprogramação da família gênica TGFB1 e dos fatores de transcrição osteogênicos osterix (SP7) e RUNX2. Notavelmente, as VSMCs expressam níveis elevados de tetraspaninas (CD9, CD63 e CD81) e promovem o tráfego intracelular de exossomos com potencial zeta de membrana inferior ao observado em exossomos provenientes de outros tipos celulares. Além disso, o elevado conteúdo de ATP presente nesses exossomos favorece os mecanismos de mineralização, uma vez que o ATP atua como substrato para a fosfatase alcalina. A função dos osteócitos foi posteriormente validada por meio de sequenciamento de RNA, que revelou atividade de genes relacionados à mineralização intermitente e à via de sinalização Sonic Hedgehog, além de um aumento significativo nos níveis de TNFSF11. Nossos achados revelam um papel inédito das VSMCs na promoção da transição de osteoblastos para osteócitos, fornecendo novos conhecimentos sobre a biologia e a homeostase óssea, bem como sobre doenças relacionadas ao tecido ósseo. Do ponto de vista clínico, esses resultados podem abrir caminho para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras direcionadas às vias mediadas por exossomos derivados de VSMCs no tratamento de doenças ósseas, como a osteoporose. A modulação dessas vias de sinalização poderá favorecer a regeneração óssea e melhorar a saúde do esqueleto em pacientes com comprometimento da estrutura e da função do tecido ósseo.