Hyperglycemic microenvironment compromises the homeostasis of communication between the bone-brain axis by the epigenetic repression of the osteocalcin receptor, Gpr158 in the hippocampus

Resumo

Diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica, caracterizada principalmente pelo aumento da glicemia e disfunção da insulina. Em resposta ao estado hiperglicêmico sistêmico persistente, inúmeras complicações metabólicas e fisiológicas já foram bem caracterizadas. No entanto, sua relação com a fragilidade óssea, déficits cognitivos e aumento do risco de demência ainda precisa ser melhor compreendida. O impacto da hiperglicemia crônica na fisiologia e arquitetura óssea foi avaliado em um modelo de hiperglicemia crônica induzida por uma única administração intraperitoneal de estreptozotocina (STZ; 55 mg/kg) em ratos Wistar. Além disso, a comunicação osso-cérebro foi investigada pela análise da expressão gênica e do estado de metilação dos genes que codificam as principais osteocinas liberadas pelo osso [Fgf23 (fator de crescimento de fibroblastos 23), Bglap (proteína gama-carboxiglutamato óssea) e Lcn2 (lipocalina 2) e seus receptores tanto no osso quanto no cérebro [Fgfr1 (receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos), Gpr6A (família de receptores acoplados à proteína G, grupo C, membro 6, membro A), Gpr158 (receptor 158 acoplado à proteína G) e Slc22a17 (família de portadores de soluto 22, membro 17)]. Foi observado que a hiperglicemia crônica impactou negativamente a biologia óssea e comprometeu o equilíbrio do eixo endócrino osso-cérebro. A desorganização ultraestrutural foi acompanhada por hipometilação global do DNA e mudanças na expressão gênica de enzimas modificadoras de DNA que foram acompanhadas por mudanças no estado de metilação da região promotora de osteocina Bglap e Lcn2 (lipocalina 2) no fêmur. Além disso, o estado hiperglicêmico crônico foi acompanhado pela modulação da expressão gênica das osteocinas Fgf23 (fator de crescimento de fibroblastos 23), Bglap (proteína gama-carboxiglutamato óssea) e Lcn2 (lipocalina 2) nas diferentes regiões cerebrais. No entanto, a regulação transcricional mediada pela metilação do DNA foi observada apenas para os receptores de osteocina, Fgfr1 (receptor do fator de crescimento de fibroblastos 1) no estriado e Gpr158 (receptor acoplado à proteína G 158) no hipocampo. Este é um estudo pioneiro que demonstra que o estado hiperglicêmico crônico compromete a interação entre o tecido ósseo e o cérebro, afetando principalmente o hipocampo, por meio do silenciamento transcricional do receptor Bglap pela hipermetilação do gene Gpr158.