Epigenetic changes in shear-stressed endothelial cells

Resumo

Alterações epigenéticas, particularmente modificações de compactação de histonas, surgiram como reguladores críticos na via epigenética que conduz o fenótipo da célula endotelial sob exposição constante a forças laminares induzidas pelo fluxo sanguíneo. No entanto, os mecanismos epigenéticos subjacentes que governam o comportamento da célula endotelial neste contexto permanecem mal compreendidos. Para abordar essa lacuna de conhecimento, conduzimos experimentos in vitro usando células endoteliais da veia umbilical humana submetidas a várias forças tensionais simulando condições de estresse de cisalhamento do fluxo sanguíneo fisiopatológico, variando de forças normotensivas a hipertensivas. Nosso estudo revela uma observação notável em que células endoteliais expostas a alto estresse de cisalhamento demonstram uma diminuição nas marcas epigenéticas H3K4ac e H3K27ac, acompanhadas por alterações significativas nos níveis de proteínas HDAC (histona desacetilase). Além disso, demonstramos um efeito regulatório negativo do aumento do estresse de cisalhamento na expressão do gene HOXA13 e um aumento concomitante na expressão do longo RNA não codificador, HOTTIP, sugerindo uma associação direta com a supressão de HOXA13. Coletivamente, essas descobertas representam a primeira evidência do papel das modificações epigenéticas relacionadas à histona na modulação da compactação da cromatina durante a mecanossinalização de células endoteliais em resposta a forças elevadas de estresse de cisalhamento. Além disso, nossos resultados destacam a importância de entender o papel fisiológico do HOXA13 na biologia vascular e em pacientes hipertensos, enfatizando o potencial de desenvolver pequenas moléculas para modular sua atividade. Essas descobertas justificam mais investigações pré-clínicas e abrem novos caminhos para intervenções terapêuticas visando mecanismos epigenéticos em condições hipertensivas.