Chemobrain in rats: Behavioral, morphological, oxidative and inflammatory effects of doxorubicin administration

Resumo

Sabe-se que a doxorrubicina (DOX) causa comprometimento cognitivo em pacientes submetidos à quimioterapia de longa duração (déficits também conhecidos como quimiocerebro). O presente estudo investigou se a administração de DOX poderia afetar o comportamento e a morfologia cerebral, bem como o estado oxidativo e inflamatório em ratos. Ratos Wistar machos foram injetados com DOX (2,5 mg/kg/semana, 4 semanas, via intraperitoneal) ou solução salina. Foram realizadas análises comportamentais. Os cérebros foram coletados e analisados ​​por meio de coloração com hematoxilina-eosina e azul rápido de luxol, e por imuno-histoquímica (para expressão da proteína glial fibrilar ácida em astrócitos; GFAP). Os níveis séricos e cerebrais de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 e CXCL-1 foram determinados. Parâmetros oxidativos, como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR), óxido nítrico (NO•), níveis de ferro e ferritina no cérebro, bem como glutationa reduzida e oxidada (GSH e GSSG, respectivamente) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), também foram avaliados no cérebro. Ratos injetados com DOX apresentaram comprometimento cognitivo/de memória, aumento da expressão de GFAP , aumento dos níveis de TBARS, NO e GR, mas diminuição dos níveis de GSSG e ferritina no homogeneizado cerebral. Além disso, observou-se aumento dos níveis séricos e cerebrais de IL-6, IL-8 e CXCL1 no grupo DOX, embora a IL-10 tenha diminuído. Como a doxorrubicina (DOX) apresenta baixa penetração na barreira hematoencefálica (BHE), propõe-se que esse fármaco desencadeie uma resposta pró-inflamatória sistêmica com aumento de citocinas pró-inflamatórias que atravessam a BHE e podem estar envolvidas na indução de moléculas oxidativas e citocinas pró-inflamatórias que, em conjunto, induzem astrogliose em todo o cérebro. Esses eventos podem ser responsáveis ​​pelos déficits cognitivos/de memória induzidos pela quimioterapia.