De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathy
Informações
Título
De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathy
Título (EN)
De novo TRPV4 Leu619Pro variant causes a new channelopathy characterised by giant cell lesions of the jaws and skull, skeletal abnormalities and polyneuropathy
Autor(es)
Aviel Ragamin # 1, Carolina C Gomes # 2, Karen Bindels-de Heus 3 4, Renata Sandoval 5, Angelia V Bassenden 6, Luciano Dib 7, Fernando Kok 8, Julieta Alves 9, Irene Mathijssen 10, Evita Medici-Van den Herik 11, Robert Eveleigh 12 13, Tenzin Gayden 14, Bas Pullens 15, Albert Berghuis 6, Marjon van Slegtenhorst 1, Martina Wilke 1, Nada Jabado # 14 16, Grazia Maria Simonetta Mancini # 17 4, Ricardo Santiago Gomez # 18
Instituição
Universidade Paulista
Tipo
Artigo
Publicado em
J Med Genet
. 2022 Mar;59(3):305-312.
Resumo (EN)
Background: Pathogenic germline variants in Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Cation Channel (TRPV4) lead to channelopathies, which are phenotypically diverse and heterogeneous disorders grossly divided in neuromuscular disorders and skeletal dysplasia. We recently reported in sporadic giant cell lesions of the jaws (GCLJs) novel, somatic, heterozygous, gain-of-function mutations in TRPV4, at Met713.
Methods: Here we report two unrelated women with a de novo germline p.Leu619Pro TRPV4 variant and an overlapping systemic disorder affecting all organs individually described in TRPV4 channelopathies.
Results: From an early age, both patients had several lesions of the nervous system including progressive polyneuropathy, and multiple aggressive giant cell-rich lesions of the jaws and craniofacial/skull bones, and other skeletal lesions. One patient had a relatively milder disease phenotype possibly due to postzygotic somatic mosaicism. Indeed, the TRPV4 p.Leu619Pro variant was present at a lower frequency (variant allele frequency (VAF)=21.6%) than expected for a heterozygous variant as seen in the other proband, and showed variable regional frequency in the GCLJ (VAF ranging from 42% to 10%). In silico structural analysis suggests that the gain-of-function p.Leu619Pro alters the ion channel activity leading to constitutive ion leakage.
Conclusion: Our findings define a novel polysystemic syndrome due to germline TRPV4 p.Leu619Pro and further extend the spectrum of TRPV4 channelopathies. They further highlight the convergence of TRPV4 mutations on different organ systems leading to complex phenotypes which are further mitigated by possible post-zygotic mosaicism. Treatment of this disorder is challenging, and surgical intervention of the GCLJ worsens the lesions, suggesting the future use of MEK inhibitors and TRPV4 antagonists as therapeutic modalities for unmet clinical needs.
Resumo
Histórico: Variantes patogênicas da linha germinativa no Canal Catiônico Vaniloide 4 do Potencial Transiente do Receptor (TRPV4) levam a canalopatias, que são distúrbios fenotipicamente diversos e heterogêneos grosseiramente divididos em distúrbios neuromusculares e displasia esquelética. Recentemente, relatamos em lesões esporádicas de células gigantes dos maxilares (GCLJs) mutações novas, somáticas, heterozigotas e de ganho de função no TRPV4, no Met713.
Métodos: Aqui, relatamos duas mulheres não relacionadas com uma variante de linha germinativa de novo p.Leu619Pro TRPV4 e um distúrbio sistêmico sobreposto que afeta todos os órgãos descritos individualmente em canalopatias TRPV4.
Resultados: Desde cedo, ambos os pacientes tiveram várias lesões do sistema nervoso, incluindo polineuropatia progressiva e múltiplas lesões agressivas ricas em células gigantes dos maxilares e ossos craniofaciais/do crânio, e outras lesões esqueléticas. Um paciente tinha um fenótipo de doença relativamente mais brando, possivelmente devido ao mosaicismo somático pós-zigótico. De fato, a variante TRPV4 p.Leu619Pro estava presente em uma frequência menor (frequência do alelo variante (VAF) = 21,6%) do que o esperado para uma variante heterozigótica, como visto no outro probando, e mostrou frequência regional variável no GCLJ (VAF variando de 42% a 10%). A análise estrutural in silico sugere que o ganho de função p.Leu619Pro altera a atividade do canal iônico, levando ao vazamento constitutivo de íons.
Conclusão: Nossas descobertas definem uma nova síndrome polissistêmica devido ao TRPV4 p.Leu619Pro da linha germinativa e estendem ainda mais o espectro de canalopatias TRPV4. Eles destacam ainda mais a convergência de mutações TRPV4 em diferentes sistemas de órgãos, levando a fenótipos complexos que são ainda mais atenuados pelo possível mosaicismo pós-zigótico. O tratamento desse distúrbio é desafiador, e a intervenção cirúrgica da GCLJ piora as lesões, sugerindo o uso futuro de inibidores de MEK e antagonistas de TRPV4 como modalidades terapêuticas para necessidades clínicas não atendidas.
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Palavras-chave
genetics; medical; nervous system diseases; pathology; plastic; stomatognathic diseases; surgery.
Direito de Acesso
Acesso restrito
Financiamento
NSA