Resolution of Lipopolysaccharide-Induced Inflammation Followed by DNA Hypomethylation and Increased Tetrahydrobiopterin Biosynthesis in Mouse Hippocampus.

Evidências robustas apoiam o papel do metabolismo da tetraidrobiopterina (BH4) na manutenção da inflamação; no entanto, os mecanismos subjacentes à regulação positiva persistente da via BH4 permanecem incompletamente compreendidos. Este estudo investigou a regulação epigenética do metabolismo da BH4 após uma única injeção de lipopolissacarídeo (LPS) no hipocampo de camundongos. Camundongos machos C57BL/6J receberam solução salina ou LPS (0,33 mg/kg, ip) e foram sacrificados 4 h ou 24 h após a injeção. Foram realizadas avaliações comportamentais e análises do metabolismo de neurotransmissores hipocampais, perfil de metilação do DNA, estresse oxidativo e ativação do inflamassoma. Os níveis de neopterina, um marcador de ativação do sistema imunológico, foram medidos tanto no plasma quanto no hipocampo. Os camundongos tratados com LPS exibiram comportamento de doença, incluindo redução da atividade locomotora e exploratória tanto em 4 quanto em 24 h. Embora o comportamento exploratório tenha apresentado recuperação parcial em 24 horas, a atividade locomotora permaneceu prejudicada. Os níveis de neopterina aumentaram tanto no plasma quanto no hipocampo após a administração de LPS, mas retornaram aos níveis basais no hipocampo em 24 horas. Apesar da normalização da neopterina, um estado pró-inflamatório persistente no hipocampo foi evidente em 24 horas, conforme demonstrado pelo aumento da expressão de Ikbkb e componentes do inflamassoma NLRP3, juntamente com marcadores elevados de estresse oxidativo. A regulação positiva de Nrf-2 e Hmox1 sugeriu a ativação de uma resposta antioxidante protetora. O metabolismo dopaminérgico foi interrompido, indicando comprometimento da renovação da dopamina dependente de BH4. A análise epigenética revelou aumento da expressão de DNA metiltransferases ( Dnmt1 , Dnmt3a , Dnmt3b ) e Tet2 , juntamente com redução da expressão de Tet1 e Tet3 . Observou-se hipometilação dos promotores de Gch1 e Ptps , correlacionando-se com o aumento da expressão hipocampal e, potencialmente, com níveis elevados de BH4. Em conjunto, esses achados demonstram que uma única exposição ao LPS foi suficiente para induzir a ativação da via de síntese de BH4 durante a fase inflamatória aguda tardia, tanto sistemicamente quanto no hipocampo, possivelmente impulsionada por modificações epigenéticas, como a hipometilação dos promotores. Isso pode contribuir para a perpetuação da neuroinflamação.