Behavioral and neurochemical characterization of the spontaneous mutation tremor, a new mouse model of audiogenic seizures.

Resumo

O fenótipo mutante tremor resulta de uma mutação espontânea autossômica recessiva surgida em uma colônia de camundongos Swiss-Webster. Os camundongos mutantes apresentaram desenvolvimento normal até as três semanas de idade, quando começaram a apresentar comprometimento motor caracterizado por tremor em todo o corpo, ataxia e diminuição do comportamento exploratório. Essas características aumentaram em gravidade com o envelhecimento, sugerindo um perfil neurodegenerativo. Paralelamente, apresentaram crises convulsivas clônicas generalizadas audiogênicas. Os resultados do mapeamento genético identificaram a mutação tremor no cromossomo 14, em um intervalo de 5 cM entre D14Mit37 (33,21 cM) e D14Mit115 (38,21 cM), tornando o gene Early Growth Response 3 (Egr3) o principal gene candidato. Em comparação com camundongos selvagens (WT), os camundongos com tremor apresentaram maior expressão gênica hipocampal de Egr3 e Gabra1 e concentrações aumentadas de noradrenalina (NOR; p = 0,0012), serotonina (5HT; p = 0,0083), ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA; p = 0,0032), ácido γ-aminobutírico (GABA; p = 0,0123), glutamato (p = 0,0217) e aspartato (p = 0,0124). Em contrapartida, o conteúdo de glicina (p = 0,0168) e a razão ácido vanilmandélico (VMA)/NOR (p = 0,032) estavam diminuídos. Em relação ao sistema dopaminérgico, nem o conteúdo de dopamina (DA) e ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC), nem a taxa de renovação da DA apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os camundongos WT e mutantes. Os dados demonstraram que as crises audiogênicas em camundongos com tremor estão associadas a comprometimento motor progressivo, bem como a alterações hipocampais na expressão dos genes Egr3 e Gabra1 e no conteúdo de aminoácidos e monoaminas. Além disso, os camundongos com tremor podem ser úteis para o estudo das vias de neurotransmissão como moduladoras da epilepsia e da patogênese de epilepsias que ocorrem com crises clônicas generalizadas.